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大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
抗菌藥物
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolidesantibiotics，MA）是一類分子結(jié)構(gòu)中具有12-16碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱，通過阻斷50s核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。研究表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了抗菌作用外,還具有其他廣泛的藥理作用。
基本信息
| 中文名 | 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 |
| 外文名 | macrolide antibiotics，MA |
| 適應(yīng)癥 | |
| 用法用量 | 遵醫(yī)囑 |
| 不良反應(yīng) | 紅霉素 口服或靜注可引起胃腸道反應(yīng) |
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現(xiàn)有上市藥物
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是指14至16元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素類衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實際上，廣義的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物包括：14至16元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、24元或31元大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺類抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（非達(dá)霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。
通常所說的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是指鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，具有基本的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、螺旋體和立克次體有較強(qiáng)的作用。按其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)母核上含碳數(shù)目不同，可分為14元、15元和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素。上市的大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要分為三類，即紅霉素類、麥迪霉素類和螺旋霉素類。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個上市的15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類（氮雜內(nèi)酯類）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環(huán)內(nèi)酯類。此外，國外新上市的酮內(nèi)酯類（ketolides）產(chǎn)品泰利霉素（telithromycin）也屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類。
所謂的第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是指紅霉素及其酯類衍生物，產(chǎn)品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素上市品種僅有泰利霉素。
紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯（macrolide）類抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性，在超過四十年的時間內(nèi)被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認(rèn)為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結(jié)果，故而在胃酸中不穩(wěn)定，很快降解為無活性的副產(chǎn)物。這種酸不穩(wěn)定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位點的結(jié)構(gòu)修飾、克服其酸不穩(wěn)定性成為了19世紀(jì)八十年代的研究熱點，由此第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應(yīng)運(yùn)而生，并于上世紀(jì)九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生索具有以下特點：
(1)對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；
(2)血漿藥物濃度、組織液及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高且持久；
(4)所致的胃腸道不良反應(yīng)也較輕。
抗菌作用機(jī)制
大環(huán)內(nèi)酯類能不可逆的結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成。現(xiàn)認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類可結(jié)合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨酰基tRNA不能結(jié)合到”A“位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；或與細(xì)菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離。由于大環(huán)內(nèi)酯類在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點與克林霉素和氯霉素相同，當(dāng)與這些藥物合用時，可發(fā)生相互拮抗作用。
細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類會產(chǎn)生耐藥性，本類各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質(zhì)粒編碼，機(jī)制可能是：
臨床應(yīng)用
1.在感染性疾病中的作用:最近的研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結(jié)核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類藥物聯(lián)用有協(xié)同殺菌作用。2001年美國胸科學(xué)會修訂的《成人社區(qū)獲得性肺炎處理指南》中的觀點，認(rèn)為已往認(rèn)為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯(lián)用出現(xiàn)拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯(lián)用有助于改善預(yù)后。
2.在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的組織穿透力，在肺組織中的濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍，而且組織半衰期也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清半衰期，因此在治療G、G球菌及G桿菌肺部感染時具有良好的臨床效果，而且由于其較高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染的首選藥物。
不良反應(yīng)
1消化系統(tǒng)
紅霉素及新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要表現(xiàn)為消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅霉素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應(yīng)用。同類藥物也有肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝功能異常等,一般停藥后可恢復(fù)。如阿奇霉素可引起肝功能改變，使ALT和AST升高，羅紅霉素在較短療程中應(yīng)用也可導(dǎo)致黃疸和肝功能異常。提示應(yīng)用此類藥物應(yīng)注意藥物的肝毒性。
2變態(tài)反應(yīng)
本品可引起藥疹和藥物熱，偶可引起過敏和暫時性耳聾，以及皮炎、會陰糜爛等，甚至休克。這與過高的血藥濃度有關(guān)，常發(fā)生于靜脈給藥或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。
3心臟毒性
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心臟毒性主要表現(xiàn)為QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，來勢兇險，臨床上患者可出現(xiàn)昏迷和猝死，以紅霉素誘發(fā)為多，這是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一種特殊類型的不良反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)制是延長心肌動作電位時間，誘發(fā)心臟浦肯野纖維的早期后除極。為減少或避免心臟毒性的發(fā)生，臨床醫(yī)師在應(yīng)用本類藥物前需了解其誘發(fā)心臟毒性的可能性，根據(jù)患者病情和合用藥物情況謹(jǐn)慎選藥，用藥期間注意觀察，必要時監(jiān)測心電圖，一旦發(fā)生心臟毒性應(yīng)采取積極治療措施，立即停用本類藥物并糾正危險因素，應(yīng)用能縮短QT間期及制止尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的抗心律失常藥物。
4血液系統(tǒng)
近年有報道患者應(yīng)用紅霉素后血細(xì)胞迅速減少的報道。還有白細(xì)胞減少的報道。
新一代抗生素
酮內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯抗生素多種耐藥菌的迅速出現(xiàn)使第一代和第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用受到了極大限制，故而第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素——酮內(nèi)酯(ketolide)應(yīng)運(yùn)而生。為克服紅霉素類藥物的耐藥性問題，可通過增加藥物與靶點間的有效結(jié)合位點，對大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行進(jìn)一步修飾。
酮內(nèi)酯類藥物的作用機(jī)制
本品作用機(jī)制與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，主要通過直接與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的合成。但其具有獨特的優(yōu)勢，在23SrRNAII區(qū)的A752和V區(qū)的A2058有兩個作用靶點，酮內(nèi)酯類抗生素不僅可通過5位上的氨基去氧糖與A2058靶點結(jié)合，其C-11、C-12氨基甲酸酯側(cè)鏈還能與第2靶點A752結(jié)合，且結(jié)合力更強(qiáng)，從而發(fā)揮抗耐藥菌活性。
新上市的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素——泰利霉素
泰利霉素（telithromycin）是首個上市的酮內(nèi)酯類藥物，該藥由原安萬特（Aventis）公司開發(fā)，并于2001年首次以Ketek為商品名上市，對β-內(nèi)酰胺酶、大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌和潛在的誘導(dǎo)耐藥菌株均有活性。但因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如肝毒性等），美國食品藥品管理局（FDA）取消了原批準(zhǔn)的3個適應(yīng)證中的2個（急性細(xì)菌性竇炎和慢性支氣管炎急性加重期），僅保留了輕、中度社區(qū)獲得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）這一適應(yīng)癥。
相互作用
紅霉素和克拉霉素發(fā)生藥物相互作用的可能性與強(qiáng)度遠(yuǎn)大于阿奇霉素。可能原因是三者對藥物主要代謝酶CYP3A4活性而非藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-GP活性的抑制強(qiáng)度不同造成的。以咪達(dá)唑侖為CYP3A4底物評估三者介導(dǎo)的藥物相互作用強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素分別引起強(qiáng)、中度和弱相互作用，因此克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素分別是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑、中度抑制劑和弱抑制劑。
注意事項
1.禁用于對紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏的患者。
2.紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應(yīng)。此外可抑制阿司咪唑、卡馬西平、西沙必利、、西地那非、苯妥因、三唑侖、茶堿、丙戊酸等通過P450酶代謝的藥物。尤其是靜脈給藥時。
3.肝功能損害患者如有指征應(yīng)用時，需適當(dāng)減量并定期復(fù)查肝功能。
4.肝病患者和妊娠期患者不宜應(yīng)用紅霉素酯化物，哺乳期患者用藥期間應(yīng)暫停哺乳。
6.胃腸道反應(yīng)明顯，不要空腹服用，若必須使用可在用藥前半小時口服“思密達(dá)”或用藥時加用“維生素B6”，以減輕癥狀而不影響療效。
7.易引起局部刺激，不易靜脈注射。
8.羅紅霉素禁止合用麥角胺。
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