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手性藥物
互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體
手性藥物（chiral drug），是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別，分別被命名為R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
基本信息
| 中文名 | 手性藥物 |
| 外文名 | chiral drug |
| 拼音 | shǒu xìng yào wù |
| 定義 | 一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體 |
| 性質(zhì) | 是自然界的本質(zhì)屬性之一 |
簡介
手性（Chirality）是自然界的本質(zhì)屬性之一。作為生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的，這些小分子在體內(nèi)往往具有重要生理功能。目前所用的藥物多為低于50個(gè) 原子組成的 有機(jī)小分子，很大一部分也具有手性，他們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間嚴(yán)格手性匹配與 分子識(shí)別實(shí)現(xiàn)的。含手性因素的的化學(xué)藥物的對映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當(dāng)前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。
絕大多數(shù)的藥物由 手性分子構(gòu)成，兩種手性分子可能具有明顯不同的生物活性。藥物分子必須與 受體（起反應(yīng)的物質(zhì)）分子幾何結(jié)構(gòu)匹配，才能起到應(yīng)有的藥效，就如右手只能帶右手套一樣。因此，往往兩種異構(gòu)體中僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。
引言
手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予分子手性催化的主要貢獻(xiàn)者。自然界里有很多 手性化合物，這些 手性化合物具有兩個(gè) 對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當(dāng)一個(gè)手性化合物進(jìn)入 生命體時(shí)，它的兩個(gè) 對映異構(gòu)體通常會(huì)表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手 性藥物，一個(gè)異構(gòu)體可能是有效的，而另一個(gè)異構(gòu)體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用 對映體純的手 性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負(fù)擔(dān)，對 藥物動(dòng)力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種手 性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達(dá)114種。全球2001年以單一 光學(xué)異構(gòu)體形式出售的市場額達(dá)到1 472億美元，相比于2000年的1 330億美元增長了10%以上。預(yù)計(jì)手 性藥物到2010年銷售額將達(dá)到2 000億美元。
制取方法
介紹
一般可通過從 天然產(chǎn)物中提取、外消旋體拆分法獲取手 性藥物，近年來，隨著合成法的發(fā)展和先進(jìn)分析技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的 手性化合物可通過化學(xué)合成法得到 不對稱合成己成為獲取手性物質(zhì)的重要手段，與此同時(shí)，隨著 生物技術(shù)的不斷進(jìn)步以及生物技術(shù)與 有機(jī)化學(xué)的交叉融合也使得 生物合成成為手性藥物生產(chǎn)取得突破的關(guān)鍵技術(shù)。
從天然產(chǎn)物中提取
在某些生物體中含有具備生理活性的 天然產(chǎn)物，可用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛《玫?手性化合物，某些手 性藥物是從動(dòng)植物中提取的 氨基酸、萜類化合物和生物堿。如：具有極強(qiáng)抗癌活性的紫彬醇最初是從紫彬樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。
外消旋體拆分法
化學(xué)拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和 右旋體所組成的 外消旋體與另一種純的 光學(xué)異構(gòu)體( 左旋體或者右旋體)作用生成兩個(gè)理化性質(zhì)有所不同的 非對映體，然后利用其物理性質(zhì)的溶解性不同，一種溶解另一種結(jié)晶，用過濾將其分開，再用結(jié)晶一 重結(jié)晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學(xué)異構(gòu)體，就能得到純的左旋體或右旋體。
生物合成
生物催化的 不對稱合成是以 微生物和酶作為 催化劑、立體選擇性控制合成 手性化合物的方法。用酶作為 催化劑是人們所熟悉的，它的高反應(yīng)活性和高度的立體選擇性一直是人們夢寐以求的目標(biāo)。有機(jī)合成和精細(xì)化工行業(yè)越來越多地利用生物催化轉(zhuǎn)化天然或非天然的 底物，獲得有用的 中間體或產(chǎn)物。目前常用生物催化的 有機(jī)合成反應(yīng)主要有水解反應(yīng)— 酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)和 氧化反應(yīng)等。自90年代以來己成功地用合成 —內(nèi)酞胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒堿、D一泛酸手性前體、體藥物、旋 氨基酸、前列腺素等。
化學(xué)合成
手性助劑法
手性助劑法利用手性輔助劑和 底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對稱反應(yīng)后得到新的 反應(yīng)中間體，回收手性劑后得到目標(biāo) 手性分子。藥物(S)一荼普生就是以 酮類化合物為原料利用 手性助劑—灑石酸酯來制備的。
手性試劑法
手性試劑和 前手性底物作用生成 光學(xué)活性產(chǎn)物。目前，手性試劑誘導(dǎo)已經(jīng)成為化學(xué)方法誘導(dǎo)中最常用的方法之一。如：q—蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。
催化不對稱合成
在 不對稱合成的諸多方法中，最理想的是 催化不對稱合成，它具有手性增殖、高 對映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，其中的手性實(shí)體僅為催化量。手性實(shí)體可以是簡單的化學(xué) 催化劑或 生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者 哈佛大學(xué)Corey教授稱不對稱催化中的手性 催化劑為“化學(xué)酶"。這是化學(xué)家從合成的角度將 生物酶法化學(xué)化。即化學(xué)型的手性 催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予在不對稱催化技術(shù)領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的Navori等二位化學(xué)家。
不對反應(yīng)
雙鍵不對稱催化氧化在手 性藥物生產(chǎn)中具有重要地位它包括不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性 配體 金雞納堿與四氧化餓進(jìn)行烯烴的不對稱催化 羥基化反應(yīng)，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的 不對稱合成。
催化環(huán)丙烷化反應(yīng)
合成方法
從 天然產(chǎn)物中提取是獲得手 性藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能夠獲得大量的低價(jià)藥物。
外消旋體拆分法的化學(xué)拆分需要選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，更為關(guān)鍵的是找出一個(gè)很合適的拆分劑是這是十分困難的。對外消旋 底物進(jìn)行不對稱水解拆分制備 手性化合物缺點(diǎn)是必需先合成外消旋目標(biāo)產(chǎn)物，拆分的最高收率不會(huì)超過50%。
酶催化劑 性藥物合成與化學(xué)法相比，微生物酶 轉(zhuǎn)化法的 立體選擇性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本較低，污染少，且能完成一些在 化學(xué)反應(yīng)中難以進(jìn)行的反應(yīng)。然而，有些 生物催化劑價(jià)格較高，對 底物的適用有一定的局限性。具有高區(qū)域和立體選擇性、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好的特點(diǎn)。
化學(xué)合成的前三類方法都要使用 化學(xué)計(jì)量的手性物質(zhì)。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試劑價(jià)格昂貴不宜使用于生產(chǎn)中等價(jià)格的大眾化手 性藥物。不對稱催化法，它具有手性增殖、高對映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)現(xiàn)工收化的優(yōu)點(diǎn)，是最有希望、最有前途的合成手性 性藥物的方法。不對稱催化最強(qiáng)有力而獨(dú)特的優(yōu)勢是手性增殖，通過 催化反應(yīng)量級(jí)的手性原始物質(zhì)來 立體選擇性地生產(chǎn)大量目標(biāo)手性產(chǎn)物，不需要像化學(xué)計(jì)量 不對稱合成那樣消耗大量的手性試劑。但昂貴的過渡金屬以及有時(shí)比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應(yīng)用。所以需要探索出簡單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性、高立體性的 催化劑以拓展其應(yīng)用范圍。
目前，工業(yè)上一般采用化學(xué)—酶合成法，在某些合成的關(guān)鍵性步驟，采用純酶或微生物催化合成反應(yīng)，一般的合成步驟則采用化學(xué)合成法，以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)。而隨著化學(xué)生物等多學(xué)科的交叉融合，化學(xué)— 生物合成法的運(yùn)用以及質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的手性催化劑將是以后制備手 性藥物的研究方向。
結(jié)語
目前，國際上手性和手 性藥物的研究正處于方興未艾的階段，過去30年中手性科學(xué)取得的巨大進(jìn)展更將推動(dòng)這一研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，也為我國將在手性科學(xué)的發(fā)展、實(shí)現(xiàn)手性藥物的工業(yè)化等手性技術(shù)的突破方面提供了難得的機(jī)遇。相信我國科學(xué)工作者在其不懈努力下也將在 手性制藥方面取得巨大成就。
國內(nèi)市場
手性與手 性藥物研究中的若干問題研究取得了以下幾方面的重要進(jìn)展：發(fā)展了構(gòu)筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物及類似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其對映體、常山堿與異常山堿、Haliclorensin、Se-facviptine及類似物deoxocassine和一種HIV 蛋白酶抑制劑等。設(shè)計(jì)合成了硫代瞵酰胺類手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物，在 Michael加成反應(yīng)和Aza-Baylis-Hillman反應(yīng)中取得了很好的結(jié)果，并對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究，為前列腺素和頭孢類藥物基本骨架的合成提供了新方法。
在含有生氮 基團(tuán)負(fù)離子對亞胺加成反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了高 立體選擇性，發(fā)展了合成光學(xué)活性的a一羥基一b- 氨基酸的機(jī)關(guān)報(bào)方法；發(fā)展了雙功能手性 催化劑，這些催化劑在硅腈化反應(yīng)中有良好的 催化活性和 對映選擇性。
在有機(jī)小分子 催化中發(fā)現(xiàn)L．脯氨酰胺能夠催化不對稱直接 Aldol反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了 非對稱酮的不對稱趨勢的 區(qū)域選擇性和 對映選擇性控制，結(jié)合反應(yīng)機(jī)理研究；抗艾滋病的手 性藥物合成方法學(xué)的研究取得了重要進(jìn)展完成了具有 自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HIV新藥的臨床前研究．
找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并對羥腈化酶和腑 水合酶分離、純化和 酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究．同時(shí)建立了羥腈化酶微 水相反應(yīng)體系；脂酶催化的去對稱化反應(yīng)消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反成委碳 絲氨酸和 異絲氨酸反應(yīng)進(jìn)行了研究，將生物催化方法應(yīng)用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。
建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負(fù)載化新方法以及“均相催化一液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應(yīng)介質(zhì)的環(huán)境友好的不對稱反應(yīng)，將負(fù)載手性催化劑應(yīng)用于羰基還原反慶及抗抑郁癥的手 性藥物的合成。
對苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚 光學(xué)異構(gòu)體的合成進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，建立了M受體各亞型特異性評價(jià)和篩選模型，研究了各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)目標(biāo)藥物的活性異構(gòu)體，為進(jìn)一步開發(fā)這類藥物打下了基礎(chǔ)。
據(jù)悉，該項(xiàng)目兩年來共發(fā)表SCI論文241篇，其中在重要國際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)遭受論文84篇，授權(quán)專利5項(xiàng)。
多數(shù)治療藥物種類將為手性化學(xué)品提供有利的增長機(jī)會(huì)。實(shí)際上，專利藥品生產(chǎn)廠家將越來越多地轉(zhuǎn)到 旋光純化合物，預(yù)計(jì)在以后的5年期間，市場上超過半數(shù)的新藥將會(huì)含有旋光純活性成分。而且，藥品生產(chǎn)廠家將會(huì)擴(kuò)大手性化學(xué)品的使用，對現(xiàn)有的產(chǎn)品加強(qiáng)專利保護(hù)，開發(fā)具有安全、有效和方便優(yōu)勢的新治療劑。如此一來，5年后，手性化學(xué)品占總藥物化學(xué)品需求的比例將從61%上升到70%左右。
目前，國內(nèi)使用 手性制藥技術(shù)推動(dòng)產(chǎn)品升級(jí)的制藥企業(yè)主要有恒瑞醫(yī)藥、華邦制藥和現(xiàn)代制藥，由于其擁有優(yōu)勢突出的技術(shù)，因而產(chǎn)品面臨著極其廣閼的市場前景，對公司業(yè)績本身也具有強(qiáng)大的支撐力量。
恒瑞醫(yī)藥公司采用單一 對映體的手 性藥物——左亞葉酸鈣(Calcium levofolinate)替代了原有的 消旋體亞葉酸鈣。
恒瑞醫(yī)藥2004年亞葉酸鈣的銷售收入達(dá)到了1．2億元。因此，左亞葉酸鈣對亞葉酸鈣的市場替代規(guī)模也是明確而龐大的。
可以預(yù)計(jì)，左西替利嗪對西替利嗪的市場替代規(guī)模至少在2億以上。
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