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心型脂肪酸結合蛋白
用于心肌損傷診斷的小胞質蛋白
心型脂肪酸結合蛋白（hFABP）是心臟中富含的一種新型小胞質蛋白。
基本信息
| 中文名 | |
| 外文名 | hFABP |
| 分子量 | 15 kDa |
| 作用 | 心肌損傷的早期診斷 |
| 解釋 | 心臟中富含的一種新型小胞質蛋白 |
概念
作用
hFABP的幾個生物學方面表明它可能是一種對心肌損傷的早期診斷有用的生物標志物：（1）在心肌中高濃度；（2）在細胞質中限制；（3）低分子量和面積小；（4）相對組織特異性；（5）與心臟以外組織中CK-MB的分布相似，以及（6）在心肌損傷后早釋進入血漿和尿液。
缺血損傷后快速出現(xiàn)hFABP表明它可能通過經(jīng)內皮途徑到達循環(huán)。幾項臨床觀察結果表明這種蛋白質主要通過腎排除。癥狀發(fā)作后不久hFABP出現(xiàn)在患者的尿液中。
hFABP的特征看似與肌紅蛋白的相似。這兩種在心肌和骨骼組織中表達的低分子量胞質蛋白是線粒體氧化的基質而且在癥狀發(fā)作后2小時內釋放，6小時出現(xiàn)最大濃度，24小時內恢復基線濃度。然而，他們在心臟和肌肉組織中的濃度不同。心臟中hFABP濃度比骨骼肌中高2-10倍（(凈重0.5 vs. 0.05-0.2 mg/g）。與此相反，心臟細胞中肌紅蛋白濃度比骨骼細胞中低2倍（2.5和4.0 mg/g凈重）。肌紅蛋白的正常血漿濃度（20-80 μg/l）比hFABP的（<5μg/l）高10-15倍。游離血漿肌紅蛋白水平升高是被廣泛接受的早期心肌損傷標志而且在1994年Bhayana等人證明了血漿肌紅蛋白水平升高比CK-MB和cTnT水平升高在癥狀發(fā)作后3-6小時內排除急性心肌梗塞（AMI）上具有優(yōu)越性。盡管在發(fā)表的幾個準則中肌紅蛋白被推薦為心臟損傷的早期標志物，但hFABP更加具有心臟特異性而且由于其生物學特性它可能被認為是一種更準確的診斷試驗。
如先前討論的那樣，hFABP和肌紅蛋白還存在于骨骼肌中但是缺少心臟特異性。由于這些蛋白質在心臟和骨骼肌中不同程度地表達，肌紅蛋白/ hFABP比率被用于更好地區(qū)別心臟和肌肉特異性損害。比值為5被認為具有心臟特異性而比值在21-70之間表明更傾向于骨骼肌損害。Furuhashi等人發(fā)現(xiàn)這個比值對腎功能障礙患者有用，他們確定hFABP/肌紅蛋白比值為0.147是心臟病變的臨界值。其他作者質疑肌紅蛋白/hFABP比值作為一種有助于檢測急性缺血性損傷的試驗的優(yōu)勢。
檢測
用兩種hFABP特異性單克隆抗體通過夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿和血清hFABP濃度。可以用全血樣本進行一步免疫色譜分析法來快速測量hFABP；獲得血清hFABP水平定性數(shù)據(jù)需要15分鐘。利用面板試驗，初步結果顯示對AMI檢測的靈敏度高（93%）但是特異性低（43%）。hFABP在血漿和血清中的正常范圍根據(jù)試驗和方法而定。1991年，Tanaka等人報告正常范圍為0.0-2.8μg/l；1991年，Tsuji等人報告正常范圍為0.0-0.6μg/l，而1997年，Wodzig等人認為正常范圍是0.3-5μg/l。1995年，Ohkaru等人報告100位健康受試者的男女平均血漿hFABP水平分別為3.60±1.73和3.73±1.92 ng/ml。Hasegawa等人的報告中，兒童的基線血清hFABP水平與以前報道的成人基線血清hFABP水平一致（平均值= 3.8，范圍= 1.9-5.5ng/ml）。在不同研究中臨界濃度不同，從6.2 ng/ml到19μg/l。生理血漿hFABP濃度很可能由損壞的骨骼肌細胞不斷釋放這種蛋白質引起。
用心臟尸檢材料進行AMI病理確診。可以用免疫-組織化學方法通過顯微鏡或肉眼診斷。對于顯微鏡測定，運用組織切片蘇木精-伊紅染色。對于宏觀診斷，運用氮藍四唑染色法；該技術反映這種酶的細胞內活動。在活組織中，這種酶把NBT轉化成深藍色不溶性色素（甲瓚），而梗塞組織不會被染色。在AMI后4-6小時后這兩種技術都會變成陽性。抗hFABP抗體用于尸檢材料可以作為癥狀發(fā)作后4小時內確診梗塞的方法。Kleine等人和Watanabe等人證明抗hFABP抗體比蘇木精-伊紅或NBT染色法檢測尸檢材料AMI細微變化或非常微弱或最新（<4小時）AMI癥狀更靈敏。
臨床應用
hFABP與急性心肌梗塞
1988年，Glatz等人提出hFABP用作鼠類AMI的新型生物化學標志物。1991年，這一觀察結果被Abe等人和Tanaka等人在人類中得到確認，表明人類hFABP可被用作一種對心肌梗塞檢測具有高靈敏度和檢測率的良好生物標志物。后來的研究證實了這一假設。hFABP在癥狀發(fā)作后早期釋放到血流中而且在20分鐘后可以被檢測到。最大濃度在胸痛發(fā)作后3-5小時出現(xiàn)，在20小時內恢復正常基線值。Kleine等人報告在癥狀發(fā)作后30-210分鐘內診斷出AMI的靈敏度高于80%。2004年，Chan等人報告了對218位入院時伴隨胸痛的疑似AMI患者進行的研究結果。對于在癥狀發(fā)作后24小時內入院的患者來說，在第一份監(jiān)測樣本中hFABP的靈敏度和陰性預測值（72和67%）好于CPK (54和55%) 及cTnI (51和51%)。此外，對于入院后1小時被監(jiān)測的樣本，與CPK或cTnI測定相比hFABP的靈敏度和陰性預測值增加到100%。因此，連續(xù)兩個樣本hFABP監(jiān)測可以在1小時內確定幾乎所有患持續(xù)AMI的患者而且可以100%排除非AMI患者，不會有假陰性結果。對于其他心臟標志物比如CK-MB、CTnI和cTnT，據(jù)報道在癥狀發(fā)作后間隔0-6小時內檢測出AMI的靈敏度約為64%。在一項前瞻性多中心試驗中，Nakata等人研究了133位到達急診室時疑似患有急性冠狀動脈綜合征（ACS）的患者，證明與肌紅蛋白、TnT和CK-MB相比hFABP在癥狀發(fā)作后12小時內檢測出ACS和AMI的ROC曲線下面積最高（對于ACS，hFABP的曲線下面積為0.936，肌紅蛋白 0.862， TnT 0.734以及CK-MB 0.793；對于AMI，hFABP 0.907，肌紅蛋白0.860，TnT 0.838 以及 CK-MB 0.880）。ROC分析結果表明在這些生物標志物中hFABP提供最強的診斷能力，尤其是在急性缺血事件的前6小時內，有助于快速危險分層和更早預測患者預后。
在大多數(shù)研究中，用于診斷ACS的hFABP臨界值是6.2 ng/ml，但是Nakata等人呈現(xiàn)的結果顯示9.5和13ng/ml分別是更適于診斷ACS和AMI的臨界值。hFABP通過腎從血流中排除。AMI患者尿液中hFABP濃度高于正常值。在癥狀發(fā)作后1.5小時內發(fā)現(xiàn)尿液濃度升高。進行了不同的動物研究以調查尿液中hFABP的濃度曲線。結果顯示只有在冠狀動脈結扎30分鐘后hFABP才對AMI有診斷意義。市場上可以買到幾種測量hFABP尿液濃度的試驗。但是，用尿液hFABP進行AMI早期診斷時必須謹慎因為結果可能受幾種因素的影響，比如異常腎血流、灌注壓力、腎小球濾過率、腎小管吸收和腎衰竭，可能低估或高估AMI的面積。
在腎衰竭患者中，基線梗塞前hFABP血漿濃度通常高于正常值因為腎清除率降低，血清濃度升高和循環(huán)時間延長。由于肌內注射、心臟電復律和心肺復蘇術引起的骨骼肌損傷可能導致hFABP血漿濃度顯著升高，也可能干預試驗結果，使得AMI診斷更困難。只有少數(shù)研究評估了hFABP用于檢測ACS的情況。Ishii等人比較了104位健康志愿者和165位胸痛發(fā)作后6小時內入院的患者。ACS患者和健康志愿者之間的hFABP（0.946, 95%置信區(qū)間(CI) =0.913-0.979）和肌紅蛋白(0.895, 95% CI = 0.846-0.944) 的ROC曲線明顯大于肌紅蛋白/hFABP比率以下的面積（0.823, 95% CI =0.765-0.881）。在ACS患者中，hFABP靈敏度為81%、特異性86%和預測準確度84%。作者總結對于AMI早期診斷而言hFABP是比肌紅蛋白更靈敏和特效的標志物。Tsuji等人觀察到97位疑似ACS患者的hFABP濃度為3.5±1.7μg/l（正常范圍值0.0-0.6μg/l和上限3μg/l）。在癥狀發(fā)作后3小時內和3-6小時之間被檢測的91.4%(64/70) 和100%(111/111)樣本顯示AMI患者的血清hFABP水平高于正常值。在0-3和3-6小時之間分別有20% (8/40) 和66.3% (53/80)血清樣本顯示AMI患者的CK-MB活性呈陽性。Alhadi和Fox進行的先導研究初步結果表明hFABP可能在診斷不穩(wěn)定心絞痛中起作用。Kleine等人報告說hFABP比CK-MB更適合作為AMI早期標志。
Abe等人在1991年報告說hFABP還對血栓溶解療法后再灌注檢測靈敏。他們表示血栓溶解療法后30分鐘hFABP比率基線升至>1.5與再灌注檢測100%絕對準確度有關。血栓溶解療法1小時后，準確度降低至94%。Ishii等人在1997年證實了這些結果，表示hFABP比率>1.8對再灌注檢測的準確度在15分鐘時為93%，在30分鐘時為98%以及在60分鐘時為100%。Groot等人給出了相同結果，證實了對于冠狀動脈再灌注檢測的檢驗高可靠性。
hFABP，由于AMI確診后其在血清中的釋放模式，也可用作為早期再梗塞檢測的理想標志物。與以前的數(shù)值相比，血清中hFABP濃度快速升高表示再梗塞。只有達到最高血漿濃度后6小時hFABP才能充分靈敏地檢測到再梗塞。
hFABP可用于梗塞面積的早期估計。1993年，Sohmiya等人在一個實驗模型中證明了通過hFABP血漿濃度估計心肌梗塞面積與氯化三苯四唑染色之間的良好相關。Glatz 等人用CK-MB、α-羥丁酸脫氫酶替代氯化三苯四唑在人類中發(fā)現(xiàn)了相似的結果。用hFABP的主要優(yōu)勢是比用其他標志物更早完成ACS估計（hFABP24小時而CK-MB48小時）。
hFABP和手術后急性心肌損傷
hFABP用于早期檢測心肌損傷還被延伸到心臟手術。在心臟手術中松開主動脈鉗夾后hFABP血清濃度比CK-MB和TnT更早達到最高水平。Suzuki等人證明hFABP在冠狀動脈患者釋放主動脈交叉鉗夾后47.3±2分鐘時達到最高值。Fransen等人表示圍手術期心肌損傷可從有各種心臟疾病和手術的患者再灌注后0.5小時hFABP釋放進血漿診斷出來。Hayashida等人發(fā)現(xiàn)hFABP達到最高濃度的時間為松開主動脈鉗夾后1.4±0.5小時，CK-MB為2.5±0.5小時而cTnT為6.6±1.3小時。Petzold等人早在再灌注開始后1小時確定了平均最高水平。Fransen等人和Suzuki等人也提到了這點，他們報告說圍手術期心肌梗塞患者的一個hFABP水平模型等于常見病例。Petzold等人和Fransen等人關于“上升和下降模型”修改的觀察報告已被其他作者證實。Adams表示，在心肌損傷的情況下，每個標志蛋白質都有一個典型的濃度模型，而且在缺少這種模型的情況下高血清水平可能導致假陽性結果。 Fransen等人指出在一組接受非體外循環(huán)手術的冠狀動脈疾病患者中hFABP血清水平好像不受手術創(chuàng)傷的影響。
Hanegawa等人證明在他們的研究中，兒童手術前基線血清hFABP水平（平均值= 4.3±0.2 ng/ml）與以前報道的成年患者的（平均值=3.8±0.2 ng/ml）相似。另一方面，心肌損傷后兒童患者的血清最高hFABP水平比成年患者更易升高。在Hanegawa的文章中接受外科手術不包括心室切開術的兒童的血清最高hFABP水平在48和1,200ng/ml之間變化 (平均值= 260±25.7 ng/ml)，但是Suzuki等人報告說成人的水平范圍是64.9-139.0 ng/ml (平均值 = 93.2±5.4ng/ml)。Toyoda等人暗示血清hFABP在兒科心臟手術松開主動脈鉗夾后1小時達到最高水平。普遍認為hFABP釋放量反映心肌損傷的程度。
hFABP急性冠脈綜合癥（ACS）
急性冠脈綜合癥（ACS）是冠心病中重要的急性事件之一，它分為急性心肌梗死（AMI）、不穩(wěn)定心絞痛（UA）和心源性猝死（SCD），其發(fā)病率及病死率均較高。但若能于發(fā)病后及早辨別高危患者并進行再灌注治療，則病死率及預后會有明顯的改善。其中，心臟標志物在ACS的診斷及預后過程中，扮演重要的角色。常用心臟標志物有肌鈣蛋白（cTn，包括cTnI和cTnT），肌紅蛋白（MYO）以及肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。由于ACS具有發(fā)病急，危害大的特點，因此選出特異性高的早期標志物，提早診斷，及時治療對于ACS患者具有重要意義。
1972年，R.K.Ockner 等人在實驗中證實了脂肪酸結合蛋白（fattyacid binding protein, FABP）的存在，主要表達在心肌、骨骼肌、小腸、腎臟、肝臟等組織中，參與脂肪酸代謝過程。
心臟型脂肪酸結合蛋白（h-FABP）在1988年首次被發(fā)現(xiàn)可作為心肌梗死標志物。因其分子量（14.9KDa），故可在心肌細胞損傷后（1.5h）快速釋放至血液中，經(jīng)腎臟代謝又可快速（24h）恢復至正常水平。
圖1.心肌損傷后心肌標志物在血清中的變化
在急診中，如圖2所示，依據(jù)h-FABP濃度高低可有效評估AMI、心衰及不穩(wěn)定心絞痛風險。而McCann等人在研究急性心肌梗死早期各種心肌標志物診斷效用時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合采用h-FABP與初始（initial）cTnT作為診斷指標比二者單獨診斷無疑具有更高的靈敏度（見圖3）。
圖3. hFABP與cTnT在AMI早期診斷的靈敏度
圖4
圖5.hFABP與cTnI聯(lián)合預測ACS患者12月死亡率
通過上述分析結果表明：
1）h-FABP在ACS發(fā)病早期可迅速釋放到血液中，對于ACS的診斷具有時間優(yōu)勢，同時對心肌損傷具備高特異性、高靈敏度、高符合率的特點；
2）h-FABP濃度在ACS長期預后中，可有效鑒別出AMI、心衰及不穩(wěn)定心絞痛等不良事件的高危患者；
作為心肌損傷早期標志物，h-FABP在發(fā)現(xiàn)初期由于僅能使用特異性較低的多克隆抗體進行檢測，效果不佳。隨著高特異性單克隆抗體的應用，h-FABP在ACS早期診斷及預后評估中的應用被廣泛認可，
而其與肌鈣蛋白的聯(lián)合檢測則是未來臨床診斷中應用的重點。
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